中藥益智又名益智仁，是姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的干燥成熟果實(shí)，是我國(guó) “四大南藥”之一。益智性辛溫，具暖腎固精縮尿，溫脾止瀉攝唾功效，中醫(yī)應(yīng)用歷史悠久，多用于治療腎虛遺尿、小便頻數(shù)、遺精白濁、脾寒泄瀉等。中藥益智主要含有倍半萜、二芳基庚烷、二萜、單萜、黃酮等成分，具有神經(jīng)保護(hù)、抗阿爾茨海默病、抗抑郁、降血糖、保護(hù)腎功能、抗癌、抗菌、抗氧化等活性。

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室耿長(zhǎng)安團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于姜科藥用植物的活性研究與應(yīng)用開發(fā)，前期從草果、砂仁、山柰等姜科中藥發(fā)現(xiàn)系列降糖活性分子，揭示了其降糖分子機(jī)制。近期研究團(tuán)隊(duì)以促GLP-1分泌和不同酶抑制活性為導(dǎo)向，從中藥益智的活性部位分離鑒定系列倍半萜和二芳基庚烷類成分，特別是從中首次發(fā)現(xiàn)3,4-裂桉烷倍半萜和C-C鍵相連的二芳基庚烷二聚體，豐富了益智中活性成分的結(jié)構(gòu)類型?；钚匝芯勘砻?，杜松烷和桉烷型倍半萜可通過(guò)上調(diào)GLP-1 前基因的轉(zhuǎn)錄和剪切蛋白表達(dá)促進(jìn)GLP-1分泌，其分子機(jī)制與Ca2 /CaMKII和PKA通路相關(guān)，但不作用于TGR5和GPR119受體。此外，益智中不同類型的倍半萜還具有α-glucosidase和PTP1B抑制活性，具有潛在的降糖作用(J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148)。

在中醫(yī)理論中，益智具有收斂和補(bǔ)腎陽(yáng)功效。該研究基于益智的補(bǔ)腎陽(yáng)作用發(fā)現(xiàn)其中的黃酮和二芳基庚烷類成分具有BACE1 抑制活性，特別是yakuchinone B 以非競(jìng)爭(zhēng)/反競(jìng)爭(zhēng)混合方式抑制BACE1活性，結(jié)構(gòu)中的OH-4'與Ser36和Ile126殘基形成氫鍵，是重要的活性位點(diǎn)。進(jìn)一步與云南中醫(yī)藥大學(xué)陳興龍副教授團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)4個(gè)化合物對(duì)Aβ-誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，其分子機(jī)制與抑制BACE1活性，下調(diào)BACE1蛋白表達(dá)，增強(qiáng)溶酶體自噬有關(guān)(Fitoterapia, 2024, 178,106157)。上述研究表明，中藥益智的活性成分除具有降糖作用外，還具有治療糖尿病認(rèn)知障礙的潛力。

圖1 中藥益智中的新二芳基庚烷和倍半萜及降糖和神經(jīng)保護(hù)作用

二芳基庚烷是益智的主要降糖活性成分之一，研究團(tuán)隊(duì)基于二芳基庚烷的基本骨架通過(guò)骨架躍遷和官能團(tuán)替換策略，設(shè)計(jì)合成了24個(gè)新型α-葡萄糖苷酶抑制劑，構(gòu)效關(guān)系分析表明4-氰基為關(guān)鍵藥效團(tuán)，揭示電子效應(yīng)是酶抑制活性的決定因素。特別是4-氰基取代衍生物5c具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50=18.1 μM)，是阿卡波糖活性的17倍。通過(guò)多光譜分析和分子對(duì)接研究了該分子的酶抑制機(jī)制，表明主要通過(guò)焓-熵協(xié)同驅(qū)動(dòng)機(jī)制與α-葡萄糖苷酶發(fā)生可逆結(jié)合，作用模式包含氫鍵作用、靜電作用和疏水作用，誘導(dǎo)酶二級(jí)結(jié)構(gòu)改變，從而降低酶的表面疏水性。同時(shí)，該化合物對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性受大分子擁擠環(huán)境的顯著影響，提示空間位阻效應(yīng)和疏水分配作用在配體-靶標(biāo)識(shí)別中的重要性。該化合物能劑量依賴地降低淀粉和蔗糖負(fù)荷小鼠的血糖水平，具有潛在的降糖作用(Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161)。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)的新型二芳基戊烷類分子，具有強(qiáng)效的體外和體內(nèi)α-葡萄糖苷酶抑制活性以及良好的藥代特性，是一類新型抗糖尿病藥物候選分子。

圖2 新型二芳基戊烷衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的機(jī)制和體內(nèi)降糖作用

上述研究發(fā)表于國(guó)際期刊Eur. J. Med. Chem., 2025, 300,118161、Fitoterapia, 2024, 178,106157和J. Agric. Food Chem. 2023, 71,16148，耿長(zhǎng)安專題組的廖祥明博士生、葛翠翠碩士和崔粲碩士分別為論文的第一作者;相關(guān)成果以中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所為專利權(quán)人申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利2項(xiàng)(ZL202310262812.2、202511257427.4)。該研究得到中國(guó)科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)、“西部之光”西部交叉團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目以及云南省杰青項(xiàng)目等資助。